El descubrimiento de las hipocretinas, también conocidas como orexinas, está impulsando una nueva generación de tratamientos para la narcolepsia tipo 1. La FDA estadounidense aprobó el pasado 5 de agosto Orzeyful, el primer medicamento diseñado para actuar sobre la causa de esta enfermedad neurológica crónica.

Un avance basado en las hipocretinas

El neurocientífico barcelonés Luis de Lecea, de 61 años y catedrático de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento en la Universidad de Stanford, define estas moléculas como «la piedra de Rosetta del sueño». De Lecea descubrió las hipocretinas en 1998 y considera que el nuevo fármaco supone un hito por su precisión: se dirige a un circuito cerebral pequeño y concreto para aportar al cerebro la señal que necesita.

La narcolepsia afecta a una de cada 2.000 personas. Para quienes la padecen, la llegada de este tratamiento representa un cambio relevante. El periodista Jordi Évole, uno de los pacientes de esta enfermedad, reaccionó a la noticia agradeciendo a los investigadores que han hecho posible el avance.

El potencial comercial de estos fármacos ha llevado a compararlos con el fenómeno de Ozempic. Morgan Stanley estima que los tratamientos basados en hipocretinas podrían facturar 16.000 millones de dólares anuales en 2035, frente a los 3.000 millones que actualmente mueve el mercado de terapias para este trastorno del sistema nervioso central. En junio, Eli Lilly adquirió la biotecnológica Centessa Pharmaceuticals, que desarrolla varios compuestos de orexina, por 6.300 millones de dólares.

El hallazgo de un reducido grupo de neuronas

La investigación se remonta a hace más de tres décadas, cuando De Lecea trabajaba en el Scripps Research Institute, en La Jolla, California. Su equipo buscaba marcadores de áreas cerebrales poco cartografiadas cuando identificó las hipocretinas. El hallazgo fue publicado en 1998 en la revista PNAS, de la Academia Nacional de Ciencias de Estados Unidos.

Estos péptidos son producidos únicamente por un pequeño conjunto de neuronas del hipotálamo: alrededor de 70.000 células entre los miles de millones presentes en el cerebro.

Semanas después de la publicación de De Lecea, un grupo dirigido por el doctor Masashi Yanagisawa, de la Universidad de Texas, identificó las mismas moléculas y las denominó orexinas, a partir del término griego orexis, que significa apetito. Inicialmente pensaron que estimulaban la alimentación en ratas, una hipótesis que posteriormente se demostró falsa, aunque la denominación se mantuvo.

La relación con la narcolepsia

Un año más tarde, el investigador de Stanford Emmanuel Mignot encontró la conexión entre estas moléculas y la enfermedad. Mientras estudiaba una forma hereditaria de narcolepsia en dóbermans y labradores, detectó que una mutación impedía que sus cerebros respondieran a las orexinas.

La investigación posterior en humanos confirmó que los pacientes con narcolepsia habían perdido las neuronas que producen orexina. La razón todavía se desconoce, aunque la principal hipótesis, según De Lecea, es que el sistema inmune las ataque por error y el cerebro termine destruyéndolas.

Este sistema reúne señales internas, como el hambre, el estrés y los ritmos circadianos, con los estímulos externos para determinar si el organismo debe mantenerse despierto o dormir. Cuando faltan estas neuronas, el cerebro pierde capacidad para regular sus estados y aparece la narcolepsia.

La orexina mantiene la vigilia mediante el receptor OX2R, que activa y coordina sistemas relacionados con la noradrenalina, la serotonina y la dopamina. Sin una cantidad suficiente de orexina, una persona puede entrar en fase REM aun estando despierta, lo que puede desencadenar cataplejía, uno de los síntomas más característicos de la narcolepsia tipo 1.

Orzeyful, un tratamiento dirigido a la causa

En 2014 aparecieron los primeros medicamentos derivados de esta línea de investigación para tratar el insomnio. Eran compuestos antagonistas, es decir, bloqueaban la señal de la orexina. El desarrollo de agonistas, que imitan los efectos de la hipocretina, ha sido más complejo.

Orzeyful, cuyo principio activo es el oveporexton, es un agonista desarrollado por la farmacéutica japonesa Takeda. Además de Estados Unidos, ha sido autorizado en Japón y China, mientras que en Europa continúa en proceso de evaluación. A diferencia de los tratamientos que se centran en aliviar los síntomas, este compuesto actúa sobre la causa de la narcolepsia tipo 1 al reproducir la señal de las orexinas.

Resultados de los ensayos clínicos

La prueba habitual para evaluar la enfermedad consiste en permanecer sentado en una habitación en penumbra e intentar no dormirse. Los pacientes suelen quedarse dormidos casi de inmediato. Sin embargo, con Orzeyful, muchos lograron mantenerse despiertos dentro del rango esperado en una persona sana.

Los ensayos de fase 3, publicados en el New England Journal of Medicine, incluyeron a 273 pacientes y contaron con la participación del Hospital Clínic de Barcelona. Hasta el 84 por ciento de los tratados alcanzó niveles normales de somnolencia diurna, mejoró el descanso nocturno y registró avances en síntomas como la cataplejía, la parálisis del sueño y las alucinaciones.

El tratamiento también presenta efectos secundarios, principalmente insomnio.

Más aplicaciones potenciales de las orexinas

Los medicamentos basados en la hormona intestinal GLP-1, vinculada a Ozempic, comenzaron utilizándose contra la diabetes y después transformaron el abordaje de la obesidad, la insuficiencia cardiaca y la apnea del sueño. La industria farmacéutica espera que las orexinas recorran una trayectoria similar: empezar por la narcolepsia y expandirse a otros trastornos que afectan a cientos de millones de personas.

Morgan Stanley calcula que más de tres millones de personas padecen en el mundo narcolepsia o hipersomnia idiopática, un trastorno relacionado, y estima que solo la mitad ha sido diagnosticada. Los tratamientos actuales, basados en estimulantes y sedantes utilizados desde hace décadas, incrementan la actividad de neurotransmisores en regiones amplias del cerebro, con riesgos de ansiedad, hipertensión o adicción. El oveporexton busca, en cambio, reponer la señal específica que falta.

Las orexinas también están implicadas en circuitos relacionados con la ansiedad y la adicción. Eli Lilly ya ensaya su compuesto para la narcolepsia tipo 2 y la hipersomnia idiopática. La biotecnológica irlandesa Alkermes prueba el suyo contra el TDAH en adultos y la fatiga ligada a la esclerosis múltiple y al párkinson. Takeda, por su parte, explora su uso en la apnea del sueño.

El reto de la tolerancia

También existen indicios de una relación entre las orexinas y el deporte. En un experimento de la Escuela Politécnica de Zúrich, en Suiza, se ofreció a grupos de ratones elegir entre correr en una rueda o consumir batidos de fresa. Los animales con el sistema de orexina intacto pasaron el doble de tiempo en la rueda, mientras que aquellos a los que se les había bloqueado eligieron el zumo.

Por ahora, las posibles aplicaciones en depresión, adicciones o TDAH son solo indicios. De Lecea, que afirma no tener intereses económicos en las compañías implicadas, identifica la tolerancia como el gran desafío: el uso crónico de estos compuestos puede hacer que los sistemas neuronales se adapten y requieran cada vez una mayor cantidad de agonista para lograr el mismo efecto.

El investigador centra ahora su trabajo en el llamado sueño local, la capacidad de ciertas zonas del cerebro para dormir mientras el resto permanece despierto, como ocurre en los delfines, que descansan con medio cerebro. Comprender este fenómeno podría obligar a redefinir qué significa estar despierto.